本文刊于：中华心血管病杂志,2024,52(5) : 460-492

作者:  中华医学会心血管病学分会

通信作者：张澄,张运,陈韵岱

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摘要自2017年中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组发布首部关于冠状动脉微血管疾病（CMVD）的专家共识以来，关于CMVD的国际共识文件迅速增加，主要涉及CMVD的研究进展，虽然部分文件对CMVD的诊断和治疗提出了初步建议，但没有提供建议分类和证据水平。为总结CMVD领域的最新进展，规范CMVD的诊治方法和程序，明确未来研究的科学问题，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、动脉粥样硬化和冠心病学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组更新了2017版CMVD中国专家共识，并采取了一系列措施确保本共识的质量。2023年版共识提出了CMVD的新分类，总结了不同类型CMVD的流行病学新发现，分析了CMVD的关键病理和分子机制，评价了经典和最新诊断技术，推荐了CMVD的诊断路径以及治疗策略和药物。对于所有推荐意见，尽可能遵循美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）的指南编写要求，提供推荐类别和证据级别。同时，针对目前CMVD的研究进展和知识欠缺，提出了CMVD的未来研究方向。编写组希望，该专家共识的普及将进一步推动我国CMVD的基础和临床研究进展。

正   文

自从1967年Likoff等［1］首先报道了一组冠状动脉造影正常的冠心病患者的临床表现以来，冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）的基础和临床研究已历经半个世纪。2013年，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）稳定性冠状动脉疾病治疗指南首次将此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步的诊断和治疗建议［2］。2017年，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组编写了《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》，这是国际上第一部关于CMVD的专家共识［3］。此后，有关CMVD的国际共识性文件迅速增多。2018年，国际冠状动脉舒缩障碍研究组（Coronary Vasomotion Disorders International Study Group，COVADIS）提出了1型冠状动脉微血管功能异常即原发性CMVD的国际诊断标准［4］。2019年，ESC发布了慢性冠脉综合征的诊断和治疗指南，将微血管性心绞痛归纳为慢性冠脉综合征的一个重要类型，并提出了相应的诊断和治疗策略［5］。2019年，美国心脏协会（American Heart Association，AHA）发布了冠状动脉非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries，MINOCA）诊断和治疗的科学声明，指出微血管性心绞痛、微血管痉挛和冠状动脉慢血流现象可能是MINOCA的重要病因［6］。2020年，欧洲经皮心血管介入协会（European Association of Percutaneous Cardiovascular Internventions，EAPCI）和ESC联合发布了冠状动脉非阻塞性心肌缺血（ischemia with non-obstructive coronary artery，INOCA）的共识性文件，提出CMVD和（或）心外膜下冠状动脉痉挛是INOCA的主要病因［7］。2020年，ESC发表了心血管疾病中冠状动脉微血管功能异常的立场文件，将CMVD划分为6种临床类型［8］。这些国际共识性文件对CMVD的研究进展做了系统综述，部分文件提出了针对CMVD的诊断和治疗推荐意见，但均未提供推荐等级和证据水平。为了及时总结CMVD领域中近年的进展，更新旧版共识中过时的观点，规范CMVD诊断和治疗的方法和流程，凝练该领域中存在的科学问题，提出我国今后的研究方向，2021年11月中华医学会心血管病学分会基础研究学组、动脉粥样硬化和冠心病学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组决定对2017年版的CMVD共识进行更新，并采用了以下的质控方案：（1）成立由4个学组提名的共识修订委员会和共识起草专家组；（2）由起草专家组提出并由共识修订委员会审定文献检索词；（3）全面检索了国内外学术期刊上发表的有关CMVD的文献；（4）根据共识修订委员会设定的标准，删除低水平、重复性和小样本的文献并进行文献分类；（5）起草专家组分组对分类文献进行研究并根据检索结果拟定撰写提纲，提交共识修订委员会审定；（6）起草专家组撰写CMVD共识初稿，对于诊断和治疗的推荐意见（表1和表2）参考美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/AHA的指南制定标准确定推荐级别和证据水平［9］；（7）共识修订委员会和起草专家组多次举行会议，审定CMVD共识初稿和修改稿，最终形成了本文的定稿。本共识依次阐述了以下几个方面的内容：（1）CMVD的定义、临床分型和流行病学；（2）CMVD的发病机制；（3）CMVD的诊断技术；（4）CMVD的临床表现和诊断标准；（5）CMVD的治疗；（6）未来展望。

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CMVD的定义、临床分型和流行病学

一、定义CMVD是指在动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性致病因素的作用下，冠状前小动脉、小动脉和毛细血管的结构和功能异常所导致的急性和慢性心肌缺血的临床综合征。二、临床分型本共识将CMVD分为以下4个主要类型和9个临床亚型（表3）。

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（点击查看大图）三、流行病学CMVD的流行病学数据多来源于欧美国家人群，部分研究纳入了亚洲人群，目前未见CMVD发病率种族差异的报道。CMVD发病率在不同的临床类型中差异较大，由于疾病定义和诊断标准的差异，不同研究中发病率从最低的10%至最高的80%不等。由于随访终点和时程的差异，不同研究中CMVD患者的死亡率和心血管不良事件的发生率亦有较大差别［10］。在INOCA患者中女性CMVD的发病率高于男性。1.心肌缺血相关的CMVD：部分研究显示女性发病率高，CMVD增加了心血管事件复合终点的发生率，是心血管事件发生的独立的风险预测因子。一项单中心研究序贯入组329例心绞痛患者，正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET）心肌负荷灌注显像证实存在心肌缺血后进行冠状动脉造影和冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）测定，随访3.1年，主要观察终点为主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括心血管死亡和因心力衰竭或心肌梗死而住院。冠状动脉造影后计算冠状动脉疾病预后指数（coronary artery disease prognostic index，CADPI），CADPI按照冠状动脉病变支数和狭窄程度（50%~100%）进行积分，3支冠状动脉狭窄率均<50%积分为零。结果显示，CFR<1.6组患者无论是否进行血运重建治疗，1年随访MACE发生率均较高，而CADPI低且CFR≥1.6组患者心血管事件的发生率最低。多元回归分析显示，CFR对心肌梗死和心力衰竭的风险预测能力较CADPI更为显著，危险比（hazard ratio，HR）分别为2.02及1.17［11］。评价女性患者心肌缺血的WISE研究显示，INOCA患者预后不佳，CFR减低是MACE的独立预测因子［12］。美国COVADIS项目组发起的2015至2018年国际多中心注册观察队列研究显示，在排除了心外膜大血管狭窄大于50%的686例微血管心绞痛患者中，女性（64%）多于男性，冠状动脉微血管痉挛最为多见（42%），其次为CFR减低（35%）、微血管阻力增高（14%）和慢血流（6%）。随访1年余，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因心力衰竭或心绞痛住院的复合终点发生率为7.7%［13］。一项回顾性研究分析了中国6家中心冠状动脉造影检查结果，在1 600例患者中，INOCA患病率约为20%，女性是INOCA的危险因素［14］。2022年一项系统性回顾及荟萃分析纳入了包含14 427例INOCA患者的56项研究，使用有创或无创性诊断方法进行微血管功能测定。结果显示，冠状动脉微血管功能障碍占41%，心外膜下冠状动脉痉挛占40%，微血管痉挛占24%。女性冠状动脉微血管功能障碍的发生率是男性的1.45倍［15］。2.心肌梗死相关的CMVD：心肌梗死相关的CMVD包含冠状动脉阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with obstructive coronary arteries，MIOCA）和MINOCA。MIOCA合并CMVD时显著增加MACE的发生率。MINOCA中女性更为多见，CMVD是MINOCA的重要致病因素。一项系统性回顾和荟萃分析包含了2013至2020年6项研究的1 094例ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者，其中女性占18.2%。观察终点为全因死亡、非致死性心肌梗死和因心力衰竭住院的复合心血管事件，随访6个月至7年。严重的CMVD界定为微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance，IMR）>40或充血性微血管阻力>3 mmHg·cm-1·s-1（1 mmHg=0.133 kPa）。结果显示，严重CMVD患者预后不良，与非严重CMVD患者相比，HR为3.42［16］。46项研究的荟萃分析显示，MINOCA的发生率为6%，患病人群的年龄中位数为55岁。与MIOCA相比，MINOCA中年轻女性多，且无高脂血症者多；MINOCA的12个月全因死亡率低于MIOCA（4.7%比6.7%）［17］。对44例女性MINOCA患者行心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance，CMR）检查，其中59%的患者发现有延迟钆强化（late gadolinium enhancement，LGE）显像，提示存在微血管功能障碍导致的心肌缺血［18］。对96例MINOCA患者行乙酰胆碱负荷试验，发现1/3存在微血管痉挛［19］。3.血运重建相关的CMVD：血运重建相关的CMVD主要表现为无复流，女性更多见，且预后较男性差。在择期经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）中，术后合并CMVD的患者远期MACE显著增加。对接受冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）患者进行近期和远期随访，均发现冠状动脉微血管功能障碍的证据。2010至2016年的意大利注册登记研究包含了2 596例行急诊PCI术的STEMI患者，其中女性占25.9%，主要观察终点为30 d死亡率。结果显示，女性较男性主要终点事件率更高（4.8%比2.5%，OR=2.0）；多元回归分析显示，女性患者更容易发生无复流［心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0~2级］，HR为1.68［20］。国际多中心观察研究显示，在572例行冠状动脉介入治疗的稳定性冠心病患者中，以IMR≥25定义为冠状动脉微血管功能异常，随访4年后发现，高IMR组的累积MACE（包括围术期心肌梗死、再发心肌梗死、全因死亡率、再次血运重建）显著高于低IMR组（HR=1.56，P=0.001）［21］。在一项回顾性研究中，对341例曾经接受CABG术的患者进行了638 d的随访。调整已知的预后因素（局部缺血、心肌梗死）后，负荷状态下心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）和心肌灌注储备（myocardial perfusion reserve，MPR）可独立预测包括全因死亡率和MACE的复合事件。负荷状态下MBF每下降1 ml·g-1·min-1的调整后HR为2.56（95%CI：1.45~4.35），MPR每下降1单位的调整后HR为1.61（95%CI：1.08~2.38）［22］。Spyrou等［23］对8例CABG术后患者进行静息状态及双嘧达莫诱导充血状态下的PET检查，显示术后1和6个月均存在冠状动脉微血管功能障碍，且恢复缓慢。

4.非动脉粥样硬化性心脏病相关的CMVD：CMVD可见于多种非动脉粥样硬化性心脏病患者中。合并心肌肥厚的CMVD多见于肥厚型心肌病［24］、主动脉瓣狭窄［25］、心脏淀粉样变性［26］、射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）［27］、法布雷病等；不合并心肌肥厚的CMVD多见于应激性心肌病［28］、糖尿病心肌病［29］、扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）［30］、自身免疫性疾病［31, 32］等。然而，与非动脉粥样硬化性心脏病相关CMVD的报道均来自小样本的研究。

CMVD的发病机制一、冠状动脉的结构和功能冠状动脉是连续的血管网络，由4个血管段组成［33］：（1）心外膜下冠状动脉：血管内径0.5~5.0 mm，主要担负冠状动脉血流的容量功能，对冠状动脉血流阻力的影响很小；（2）前小动脉：血管内径100~500 μm，主要担负冠状动脉灌注压的调节，对冠状动脉血流阻力的影响最大。前小动脉可进一步分为对血流变化更敏感的近端前小动脉（内径150~500 μm）和对压力变化更敏感的远端前小动脉（内径100~150 μm），发挥调节冠状动脉灌注压的作用；（3）小动脉：血管内径<100 μm，对心肌代谢产物浓度的变化敏感，主要功能是协调心肌供血和供氧［34］；（4）毛细血管：由单层内皮细胞组成，承担90%的心肌血液供应，主要负责心肌供氧、提供营养物质和交换代谢产物［35］。冠状前小动脉、小动脉和毛细血管共同构成了冠状动脉微循环。当血流从主动脉流向冠状静脉窦时压力逐渐下降，其中压力下降的10%发生在心外膜下冠状动脉，30%发生在前小动脉，40%发生在小动脉，20%发生在毛细血管和静脉。因此，冠状动脉微循环对于调控冠状动脉灌注压和血流起到了关键的作用［36］。二、冠状动脉血流的调节机制1.冠状动脉舒缩的调节机制：不同冠状动脉节段的血管舒缩受不同机制调节：（1）血流介导的血管扩张：主要发生在心外膜下冠状动脉和前小动脉水平，当血流剪切力上升时，内皮细胞释放一氧化氮（nitric oxide，NO）、内皮依赖的超极化因子（endothelium-dependent hyperpolarization factors，EDHF）和前列环素，导致血管扩张；（2）冠状动脉血流自动调节：在心肌代谢不变的前提下，尽管冠状动脉灌注压在较大的范围内（60~100 mmHg）波动，冠状动脉血流量保持不变，这种现象称为自动调节。其机制可能为前小动脉远端的肌源性反应，即冠状动脉灌注压上升时前小动脉收缩，反之则扩张；（3）心肌耗氧量：与静息状态相比，冠状动脉的最大供氧能力可达5倍，这是由于心肌耗氧量增加时，冠状动脉阻力血管可充分扩张以满足心肌的需求，这种机制称为功能性充血。多种细胞因子参与这一机制，其中包括循环中的神经递质、血管内皮细胞产生的NO、EDHF、前列环素、内皮素等、血管外膜细胞产生的组织胺、激肽、白介素等，以及血小板产生的血栓素A2、五羟色胺等；（4）心肌代谢产物：低氧可诱导腺苷产生，后者刺激平滑肌细胞的腺苷A2受体使冠状动脉显著扩张。当心肌缺血缺氧时，代谢产物的堆积首先使冠状小动脉扩张，冠状动脉阻力和前小动脉的压力下降，触发冠状动脉的肌源性反应，血管进一步扩张，血流剪切力上升，触发血流介导的血管扩张，使心外膜下的冠状动脉和较大的前小动脉扩张。这种级联式的调节机制确保了病理状态下某种调节机制失调时其他机制可发挥代偿作用，以避免心肌缺血的发生［37］。2. CFR：CFR是指冠状动脉接近最大程度扩张时，冠状动脉血流量（coronary blood flow，CBF）或MBF与静息状态下相应指标的比值，是测量整个冠状动脉系统储备功能的整体指标。CFR受4个因素的影响：静息状态的冠状动脉血流量、单位体积心肌内阻力血管的横截面积、冠状动脉血管外的压力和冠状动脉灌注压。下列因素可影响静息状态下的冠状动脉或心肌血流量：年龄、性别、心肌耗氧量（心率和血压）、药物、血管内皮功能异常、心肌纤维化；下列因素可影响充血状态下的冠状动脉或心肌血流量：年龄、冠状动脉未充分扩张、冠状动脉灌注压、咖啡因及其衍生物、微血管解剖重构、微血管张力增加、血管外张力增加、血管内皮功能异常、心肌纤维化等［38］。三、冠状动脉微血管的结构异常冠状动脉微血管的重构与狭窄最常见于肥厚型心肌病和高血压患者［39］。遗传因素如肾素-血管紧张素-醛固酮系统、过氧化物酶体增殖物激活受体及内皮素等基因的多态性、血流动力学因素如持续血压升高引起的剪切力变化、神经体液机制如高血压状态下肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、细胞因子、黏附分子及内皮素等高表达以及炎性细胞积聚等［40, 41］。这些机制可引起血管内皮功能损伤，促进成纤维细胞和血管平滑肌细胞增殖，导致不同程度的内膜和中膜增厚、血管周围纤维化、壁内小动脉重构和狭窄、毛细血管床稀疏，最终导致冠状动脉微循环阻力增加，冠状动脉血流量下降［42］。四、冠状动脉微血管阻塞冠状动脉粥样斑块的碎屑、微血栓和中性粒细胞-血小板聚集可导致冠状动脉微血管阻塞，常见于急诊PCI术中和大隐静脉桥血管PCI治疗过程中［43］。发生机制为：（1）冠状动脉急性闭塞造成内皮细胞急性缺氧和剪切应力降低，继发一系列生化及代谢改变，如细胞无氧酵解增加、细胞酸中毒、细胞钙超载、活性氧簇和炎症因子释放增加，引起内皮细胞肿胀、破坏、血管通透性增加、舒张反应丧失、血管平滑肌细胞收缩，最终导致微血管损伤和阻塞。此外，缺血再灌注损伤也可加重微血管损伤；（2）各种介入操作引起微小血栓及粥样斑块碎屑脱落，导致远端冠状动脉微血管堵塞［44］；（3）心肌细胞凋亡、心肌水肿和炎症可使微血管受压，导致红细胞外渗和心肌内出血［45］；（4）微小血栓和白细胞-血小板聚集引起冠状动脉微血管收缩［46］。以上都是STEMI时发生冠状动脉微血管阻塞的重要原因。五、冠状动脉微血管功能异常1.内皮依赖性血管舒张异常：内皮依赖性血管舒张异常多见于存在心血管疾病危险因素（如糖尿病、血脂异常、肥胖、吸烟等）或动脉粥样硬化的患者中。内皮细胞合成和释放的前列腺素、NO和EDHF等在调节血管张力中有关键作用［47］。内皮依赖性冠状动脉微循环障碍可归因于上述血管舒张介质产生减少或作用减弱。由于EDHF具有扩张冠状动脉阻力血管的作用，在CMVD的发病机制中较NO更为重要［47, 48］。2.非内皮依赖性血管舒张异常：在糖尿病、代谢综合征、血脂异常、高血压、肥胖、吸烟、肾功能损害和心肌病患者中，冠状动脉对于罂粟碱、腺苷或双嘧达莫的扩张反应减弱，提示存在非内皮依赖性血管舒张功能受损［49］，结果导致冠状动脉对舒张血管物质的反应性降低，CFR减低。3.微血管痉挛：微血管痉挛常见于非阻塞性冠状动脉心绞痛或心肌梗死的患者［19，50］。冠状动脉微循环痉挛主要归因于Rho激酶诱导的肌球蛋白轻链磷酸化、血管收缩激动剂（如内皮素和血清素）的分泌增加和炎症状态引起的冠状动脉微血管收缩反应性增强［51, 52, 53］。4.心脏交感神经元功能障碍：静息状态下交感神经对冠状动脉血管舒缩的调节能力有限，运动状态下，交感神经释放去甲肾上腺素调节冠状动脉张力。交感神经β肾上腺素能可激动β2受体，促进冠状动脉扩张以补偿心肌耗氧量的增加，当冠状动脉循环受到动脉粥样硬化影响而出现内皮功能障碍时，α1肾上腺素能介导的血管收缩更强烈，冠状动脉血流减少，导致心肌缺血［54］。除以上机制外，微血管功能障碍还可能是一种全身性疾病，CMVD患者可能同时伴有脑部、视网膜或肾脏的小血管疾病［55］。CMVD的诊断技术一、评价冠状动脉微血管功能的血管活性药物由于现有的影像学技术无法观察到冠状动脉微血管的形态学改变，临床上常通过检测冠状动脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能，常用的测量指标为CFR。血管扩张剂包括主要作用于血管平滑肌细胞的非内皮依赖性血管扩张剂和主要作用于血管内皮细胞的内皮依赖性血管扩张剂。1.腺苷：腺苷是最常用的检测冠状动脉微血管功能的非内皮依赖性舒张血管的药物。腺苷受体是一种与G蛋白耦联的糖蛋白，共分4型：A1、A2A、A2B和A3。腺苷的冠状动脉扩张作用与A2受体有关，降低缺血再灌注损伤与A2A受体有关。用法和用量：静脉注射剂量140 μg·kg-1·min-1，冠状动脉内注射剂量2~16 μg·kg-1·min-1，注射时间1.5~6.0 min。腺苷的优点是半衰期很短，仅为10 s。常见的不良反应有房室传导阻滞、窦房阻滞及支气管痉挛，但不良反应可很快消失［56］。2.双嘧达莫：通过抑制腺苷降解而发挥作用，故药理作用类似于腺苷。用法和用量：以5%或10%葡萄糖注射液稀释后静脉注射，剂量0.56~0.84 mg/kg。应用腺苷或双嘧达莫后CFR<2.5提示冠状动脉微血管舒张功能异常［57］，临床上推荐CFR<2.0作为判断微血管功能障碍的界值［58］。3.乙酰胆碱：是较常用的检测内皮依赖性冠状动脉微血管功能的血管扩张剂，具有双重作用机制：刺激内皮细胞释放NO而扩张血管；与毒蕈碱样乙酰胆碱受体相结合刺激平滑肌细胞而收缩血管。血管内皮功能正常时，乙酰胆碱的血管扩张作用占主导地位；但如出现内皮功能异常，乙酰胆碱的血管收缩作用则占有优势，可导致血管痉挛。用法和用量：将乙酰胆碱稀释后，冠状动脉内递增式注射［59］，每次注射乙酰胆碱1 min后，立即进行冠状动脉造影，利用定量造影法测量冠状动脉直径以明确有无心外膜下冠状动脉痉挛，同时观察心绞痛症状和心电图变化。如注射后未见心外膜下冠状动脉严重痉挛但出现心绞痛症状和缺血型ST-T改变，可诊断为CMVD，同时应立即冠状动脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以对抗冠状动脉微血管痉挛。4.瑞加诺生：是选择性腺苷A2A受体激动剂，通过选择性激活腺苷A2A受体使冠状动脉扩张，增加冠状动脉血流量，可用于心肌灌注显像，具有选择性扩张冠状动脉和起效迅速的特点。其优点在于固定剂量给药，无需根据患者体重调整。用法和用量：10 s内一次性固定剂量弹丸式快速静脉注射0.4 mg/5 ml。目前，国外多项指南推荐瑞加诺生作为检测冠状动脉微循环功能的首选药物［5］，该药已用于心电图、超声心动图、PET、CMR、CT等药物负荷试验中［60］。5.尼可地尔：属硝酸酯类化合物，是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感性钾通道开放剂，能激活细胞内的鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，兼具舒张心外膜动脉及冠状动脉微血管的功能，且不会影响心肌收缩力、血压、心肌耗氧量和心率，其作用效果及维持心肌最大充血状态的持续时间存在一定的剂量依赖性。用法和用量：冠状动脉内弹丸式注射2~4 mg［61, 62］。冠状动脉内注射尼可地尔3 mg更适合作为冠状动脉血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）及IMR测定检查中替代ATP注射的方法。其优点在于冠状动脉内直接给药、用药后至诱发心肌最大充血状态的时间较短、维持心肌最大充血状态的时间足够长、副反应轻微、停药后药物作用可在数分钟内消退。然而，注射尼可地尔前后行微循环功能检测的研究多为小样本的单中心研究。二、评价冠状动脉微血管功能的无创技术1.经胸超声冠状动脉血流显像：彩色多普勒超声可在>90%患者中清晰显示左前降支（left anterior descending branch，LAD）远端的血流，如静脉注射声学造影剂，LAD血流显像成功率接近100%［63］，后降支血流显像的成功率为54%~86%，左回旋支血流显像的成功率则较低。测量腺苷/双嘧达莫/瑞加诺生负荷状态与静息状态的心外膜下冠状动脉的舒张期最大流速并计算比值，该比值称为冠状动脉流速储备（coronary flow velocity reserve，CFVR）［64］，在LAD无限制性狭窄的前提下，CFVR是测量该区域微血管功能的可靠方法，测量值≤2.0~2.5通常提示冠状动脉微血管功能受损［4］。该方法的优点为无创、省时、可行性高、可重复检测、相对便宜、无电离辐射等，但其准确操作需要专门培训，仅在经胸超声显示较为清晰的LAD血流时方可采用［65］。2.心肌声学造影技术：心肌声学造影技术是在静脉注射微气泡造影剂后，利用超声技术记录的心肌背向散射信号评价冠状动脉微血管功能的无创性技术［66］。将运动或药物负荷后与负荷前的MBF相比即得出心肌水平CFR。在临床患者中，心肌声学造影技术和PET测量的MBF有良好的相关性［67］，心肌声学造影技术测量的负荷条件下CFR已用于评估心外膜下冠状动脉的狭窄程度和检测心肌梗死后的冠状动脉微血管阻塞区域［68, 69, 70］，但这一技术评价冠状动脉微循环疾病的临床研究尚少。心肌声学造影技术的主要优点是可床旁操作、无电离辐射、操作简便和价格便宜，主要缺点是图像质量依赖于操作水平，并受肥胖、呼吸运动和肺部疾病的影响。此外，超声切面内声强分布不均匀可导致二维扇形图像中两侧边缘区域和远场心肌显像强度减弱，从而可出现心肌灌注减弱的假阳性。3.单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）：该技术通过记录铊-201或锝-99m标记的示踪剂在心肌中的放射活性，检出静息和负荷状态下节段性心肌灌注减低、灌注缺损或灌注再分布征象［71, 72］，在心外膜下冠状动脉无明显狭窄的情况下，有助于诊断CMVD所致的心肌缺血。最新研发的3D-SPECT技术可用于定量评估心肌血流量，但仍受到呼吸和心跳等因素的影响［73］。SPECT/CT通过低剂量CT扫描可克服SPECT的成像衰减效应，优化心脏的解剖学共定位，并对体积效应进行部分校正，已成为测量MBF的新方法。新型半导体心脏专用单光子发射型计算机断层显像技术采用碲锌镉晶体作为示踪剂，与SPECT相比，空间分辨率和诊断敏感性均有所提高，且扫描时间缩短，辐射剂量减低［74］。SPECT评价冠状动脉微血管功能的优点是有较高的诊断敏感性和阴性预测价值，其缺点是目前常规使用的技术无法定量测定CFR、空间分辨率低且有放射性损伤。4. PET：该技术连续监测15O、13N和82Rb等放射性核素标记的示踪剂在血液循环及心肌中的放射活性，通过记录心肌摄取核素动态变化的左心室腔和心肌的时间-放射活性曲线，准确计算出每克心肌每分钟单位体积的MBF。心肌负荷增加时心肌耗氧量增加，MBF可增加3~4倍，而在冠状动脉微循环功能异常时，MBF不能随需求而增加，出现供求失衡，从而导致心肌缺血。使用血管扩张剂后冠状动脉充分扩张状态的MBF与静息状态MBF的比值即为CFR。目前，PET测量的MBF和CFR是无创技术诊断心肌缺血的金标准，该技术广泛应用于CMVD的诊断［75, 76, 77］。已证明在一定血流量范围内（0.5~6.0 ml·g-1·min-1），PET技术具有高度的可重复性［78, 79］。近年来开展的PET/CT技术，通过CT的解剖校正部分克服了PET成像的衰减效应［80］。目前研发的PET/核磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）技术可望通过MRI技术的校正减少PET的衰减，从而提高其准确性［81］。此外，3D-PET技术的研发可望减少辐射剂量并增加PET扫描的准确性［82］。与SPECT相比，PET提供了更高的空间分辨率和更好的衰减校正，从而改善了图像质量。与锝-99m标记的SPECT灌注示踪剂相比，PET常用的示踪剂所导致的辐射量更低，且在心肌微循环中的流动性更佳［83］。PET的优点是可准确定量静息和充血状态下的MBF和CFR、精准评价心肌灌注、可选择的示踪剂较多。其缺点是检查耗时、费用较高、空间分辨率有限和体内核素的放射性损伤。5. CMR：CMR是一项可同时评估心脏解剖、形态、功能和心肌灌注的无创影像技术［68］。其技术要点是注射钆对比剂后，根据钆的T1弛豫特性，对心肌进行首过灌注成像。在T1加权像中，正常灌注的心肌显示钆造影剂首过信号强度均匀上升，如存在微循环障碍，缺血部位信号强度上升速度较邻近心肌节段延迟，从而表现为肉眼可见的相对低信号区域。通过绘制感兴趣区域的强度曲线，可测量静息及充血状态的MBF。利用常规核磁心肌灌注检查可获得半定量的心肌灌注储备指数（myocardial perfusion reserve index，MPRI），MPRI降低可由冠脉微循环功能障碍所致，但静息状态心肌灌注增加也会导致MPRI减低。正在进行临床试验的CMR呼吸运动校正心肌灌注测量序列研究，允许患者自由呼吸并在后处理中将MBF像素进行量化［84］。CMR测量的全定量MBF与PET检测的MBF之间存在良好的相关性［85］。腺苷负荷状态下CMR的心肌灌注成像已证明具有较好的诊断价值，目前已有研究采用该技术评估冠状动脉狭窄程度、诊断CMVD以及对患者进行危险分层［86, 87, 88, 89］。CMR的优点是技术可操控性强、空间分辨率较高、无离子辐射危险和信号衰减，可同时检测心肌功能、组织形态、心肌水肿和心肌灌注，准确鉴别冠状动脉狭窄与微循环障碍所致的心肌缺血，准确检测心肌灌注、冠状动脉阻力及舒张期充盈时间。该技术已逐渐成为无创评价心肌缺血的金标准，但缺点是心内膜下伪影可影响视觉图像分析和MBF计算结果［84］，钆对比剂对肾功能不全患者的肾功能有不良影响。6. CT灌注显像（computed tomographic perfusion，CTP）：基于冠状动脉CT血管造影（CT angiography，CTA）的CTP技术是近年来心肌功能学成像技术，可对心外膜冠状动脉解剖学和功能学进行“一站式”评价［90］。根据扫描流程，CTP分为静息扫描（相当于冠状动脉CTA）和负荷扫描（药物负荷）。前者可准确排除心外膜下冠状动脉的阻塞性病变，后者根据血流流经心肌不同节段时CT密度值的差异，对心肌血流进行定性或定量评估，可较为准确地评价冠状动脉微循环功能。根据图像扫描方法，负荷扫描又可分为静态和动态两种模式［91］，前者在对比剂首次通过心肌时采集单一心动周期的图像序列，对心肌节段的CT密度值进行视觉评估，定性评价心肌灌注；后者则在对比剂首次通过心肌的过程中连续采集图像，通过心肌密度值随时间的变化趋势计算MBF和血容量［92］，定量评价心肌血流灌注。CTP是目前无创影像技术中唯一可对心外膜冠状动脉和微循环灌注同时进行评估的技术，识别微循环灌注缺损的能力与SPECT相当［93］，且临床成本较低，易被患者接受。在冠状动脉形态学评估受限的患者，如支架置入术后［94］、冠状动脉钙化病变严重、冠状动脉伪影严重等情况，CTP可直接对心肌灌注进行功能学评估，突破了传统冠状动脉CTA的诊断局限性。与单纯评价冠状动脉局部病变的CT-FFR技术相比，CTP也有明显的优势。其缺点是CTP的对比剂用量和辐射剂量均较高。此外，CTP技术目前尚缺乏公认的诊断界值，临床应用受到限制。评价冠状动脉微血管功能无创技术的优缺点、应用证据和推荐等级见表4。

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三、评价冠状动脉微血管功能的有创技术

1.冠状动脉造影：心外膜下冠状动脉显影速度的评价包括两种方法：（1）TIMI血流分级：TIMI（0~3级）广泛地用于评价心外膜下冠状动脉血流的通畅程度，但仅为半定量分析指标，不能精确反映微循环功能［95］；（2）TIMI血流帧数：是记录冠状动脉从开始显影至远端分支血管显影所需的帧数，它克服了TIMI血流分级半定量分析的缺点，但仍不能直接反映冠状动脉微血管的血流状态［96］。冠状动脉慢血流是一种血管造影征象，其特征为非阻塞性冠状动脉远端血管延迟显影，被认为是CMVD的一种表现。在不同的研究中冠状动脉慢血流的诊断标准有所不同，一些学者使用TIMI血流1~2级，另一些则使用TIMI血流帧数>25帧［4］。通过心肌显影速度评估冠状动脉微血管功能的指标包括TIMI心肌显影分级、心肌显影密度分级和TIMI心肌灌注帧数法。TIMI心肌显影分级是根据冠状动脉造影时心肌出现毛玻璃样显影的持续时间不同而分为0~3级，是反映冠状动脉微循环灌注状态的半定量指标［97］；心肌显影密度分级是根据造影剂进入心肌组织后心肌显影密度的改变而分为0~3级，也是反映冠状动脉微循环灌注状态的半定量指标［98］；TIMI心肌灌注帧数法是我国学者提出的指标，是通过记录造影剂从心肌显影至排空的帧数定量评价PCI后即刻心肌的再灌注状态［99］。研究表明，TIMI心肌灌注帧数法延长可预测STEMI患者PCI后CMR延迟钆显像所界定的微血管功能障碍［100］。选择性冠状动脉造影技术的优点是在PCI后即刻评价冠状动脉微血管功能，技术可行，分析简便，但这些指标均受到冠状动脉灌注压和心率的影响，且不能测定CFR。在一部分心肌缺血患者中，心外膜和微血管水平的冠状动脉血管舒缩障碍可能起着重要作用，但确诊需要在冠状动脉造影期间行冠状动脉乙酰胆碱激发试验［101, 102］，已有研究证明了该试验的安全性并有助于识别可能发生临床事件的高危患者［103］。2.温度稀释法：（1）弹丸注射温度稀释法：基于Fick法原理，将已知温度和注射速率的冷盐水由导管注入冠状动脉开口，在冠状动脉远端测量血液的温度，血液温度下降的幅度表明示踪剂稀释的程度，与CBF成正比，由此可推算CBF。由温度稀释曲线可记录到生理盐水离开指引导管至导丝传感器的时间，即平均传导时间（mean transit time，T），T值与CBF成反比，记录基线状态和充血状态时的T值之比即为CFR（T基础/T充血）［104］。IMR是近年来提出的评价冠状动脉狭窄病变远端微血管功能的新指标，其定义为冠状动脉充血状态下狭窄病变远端的压力Pd除以1/T，即压力与流量的比值，Pd和T可用带有温度感受器的压力导丝来测量［105］。IMR独立于心外膜下血管功能，可特异性地评价狭窄病变远端的微血管功能，具有较好的可重复性［105, 106, 107］。在弹丸注射温度稀释法中，由于手动快速注射生理盐水，操作者之间的变异性很大，并且会高估CFR值。Pd和T测值受到压力、温度、盐水注射剂量和速度、盐水与血液混合不匀等因素的影响，因而测值有一定变异。此外，静脉或冠状动脉内注射腺苷时患者可能出现不良反应。（2）连续温度稀释法：连续温度稀释的新方法近年来得到临床研究的验证［108, 109］，可直接测量绝对冠状动脉血流量和阻力。方法是将专用的单轨输注导管沿压力导丝插入，导管尖端定位在冠状动脉的近端区域，然后以15~25 ml/min的速率注射室温盐水，于10~20 s内诱发最大充血直至稳态，通过导丝可记录冠状动脉远端温度。将温度传感器回撤到输注导管的开口处，即可确定输注液体的温度。使用这些变量可计算绝对血流量值和阻力。研究证明，连续温度稀释法测量的充血血流量与PET测量的结果具有良好的相关性［110］。微循环阻力储备是一种针对微血管功能评价的新指标，定义为静息与充血时微循环阻力比值［111］。计算公式为：微循环阻力储备=（Qmax/Qrest）×（Pa，rest/Pd，hyper）。Pa，rest代表静息时主动脉压，Pd，hyper代表充血状态时冠状动脉远端压力。Qrest和Qmax代表实际测量的静息状态和充血状态血流量。微循环阻力储备可以通过冠状动脉内多普勒、连续温度稀释法或弹丸注射温度稀释法的有创检测方法获得。然而，在获得高质量信号方面多普勒追踪仍然面临挑战，多达30%的患者无法获取数据［112］。弹丸注射温度稀释法则易受到患者和操作人员变异性的影响。已证实，连续温度稀释法获得的微循环阻力储备与临床症状之间有良好的相关性，表明连续温度稀释法较弹丸注射温度稀释法能更好地反映CMVD患者的疾病状态［113］。微循环阻力储备的最佳界值尚待确定。在心绞痛但无阻塞性冠状动脉疾病的患者中进行的探索性分析表明，微循环阻力储备>2.7可很好地排除CMVD，而微循环阻力储备<2.1则高度提示CMVD［114］。ILIAS注册研究建议微循环阻力储备=3作为界值，以预测心外膜血管病变患者5年MACE和靶血管事件的风险［115］。这一独特的指标似乎也适应于一些具有适应性冠状动脉血流调节的情况，例如主动脉瓣狭窄［116］。微循环阻力储备具有测量准确、重复性好、安全等优点，且不受心外膜冠状动脉病变、血流动力学变化、血管自动调节、心外膜血管阻力、心肌质量和操作人员等因素的影响，对临床有良好指导意义。3.冠状动脉内多普勒流速法：这一技术是应用多普勒血流速度描记仪及其配套的多普勒导丝，经动脉送至冠状动脉远端，记录基础状态血流频谱。然后冠状动脉内注入腺苷，测量充血状态下的冠状动脉血流速度［117］。计算充血状态和基础状态的舒张期冠状动脉血流速度比值即可得出CFR。其主要优点是可准确地测量各冠状动脉内的血流速度和CFR，缺点是血流速度受到导丝在管腔中的位置、管腔中流速分布、注射血管扩张剂后管腔面积变化等因素的影响。此外，心外膜冠状动脉严重狭窄和CMVD患者均可出现CFR降低，故只能在冠状动脉无阻塞性病变的患者中评价冠状动脉微血管功能。CFR的正常值为>2.5［65，118, 119］，如CFR<2.0表明存在冠状动脉微循环功能异常。充血性微血管阻力是近年提出的新指标。这一技术采用冠状动脉内多普勒血流-压力导丝测量狭窄病变远端（或无狭窄病变时远端冠状动脉）最大充血时心动周期的平均流速和压力，充血性微血管阻力=压力/流速［120］。CFR<2.5，充血性微血管阻力>1.7 mmHg·cm-1·s-1定义为冠状动脉微血管功能异常。充血性微血管阻力与静息冠状动脉血流无关，但诊断界值仍存争议。评价冠状动脉微血管功能有创技术的优缺点、应用证据和推荐等级见表5。CMVD的临床诊断流程见图1。

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CMVD的临床表现

一、心肌缺血患者的CMVD

1. INOCA相关的CMVD：也称原发性稳定性微血管心绞痛［4］，具有慢性心肌缺血的症状、CFR降低或微血管痉挛的实验室证据，但不合并心外膜下冠状动脉阻塞性病变。主要症状是劳力相关的胸痛发作，很难与严重冠状动脉狭窄患者的胸痛症状相区分，但以下特点提示CMVD可能：女性多见，且多数发生在绝经后；绝大多数患者胸痛为劳力诱发，静息性胸痛较少见；单次胸痛持续时间较长，半数以上超过10 min，停止运动后胸痛症状仍持续数分钟；胸痛发作时含服硝酸甘油效果不佳甚至恶化。

原发性稳定性微血管心绞痛的诊断需要具备以下条件：（1）典型的临床症状；（2）具有如下至少一项心肌缺血的客观证据：劳力诱发或自发的典型胸痛伴随心电图ST段压低、心肌负荷SPECT示可逆性的心肌灌注缺损、多普勒超声检测的CFR减低（<2.0）、CMR检测的MPRI减低（<2.0）、PET检查发现有心肌缺血的代谢性证据；（3）冠状动脉造影正常、管壁不规则或管腔狭窄<50%［118］；（4）如临床高度疑诊CMVD但CFR≥2.0，可在严密监护下冠状动脉内注射乙酰胆碱进行负荷试验，如心外膜冠状动脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型ST-T改变可确诊CMVD；（5）排除非心源性胸痛和其他心脏疾病如变异性心绞痛、心肌病、心肌炎或心脏瓣膜病。

2. 冠状动脉阻塞性心肌缺血（ischemia with obstructive coronary arteries，IOCA）相关的CMVD：CMVD和心外膜下冠状动脉阻塞性病变共同导致稳定型心绞痛，临床表现为：心绞痛发作时间较长，诱发心绞痛的体力活动阈值变异较大，含服硝酸甘油无效；心绞痛发作程度重于冠状动脉狭窄程度所预期的症状。

诊断需具备以下条件：（1）典型的临床症状；（2）PCI成功后早期负荷试验仍呈阳性；（3）解除心外膜冠状动脉狭窄病变后，CFR<2.0或冠状动脉内乙酰胆碱激发试验心外膜下冠状动脉无痉挛，但出现典型心绞痛和心电图缺血型ST-T改变［121］；（4）择期PCI的患者，如TIMI血流<3级和（或）TIMI心肌灌注分级（TIMI myocardial purfusion grading，TMPG）<3级，应考虑CMVD的可能；（5）PCI后出院前SPECT显像显示心肌局部无灌注区或MRI显像显示心肌灌注缺损或延迟钆强化，可诊断CMVD。值得注意的是，行PCI手术治疗的患者仍需鉴别是否存在PCI相关CMVD。

二、MI患者的CMVD

1. MINOCA相关的CMVD：具有非ST段抬高型心肌梗死的症状，并伴有冠状动脉微血管功能异常的实验室证据，同时排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠状动脉病变、一过性冠状动脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病。MINOCA最常见的原因是斑块破裂、糜烂、血栓栓塞、遗传性血栓性疾病或微血管痉挛相关冠状动脉微血管阻塞［122］。临床表现为反复发作的静息胸痛，或胸痛于凌晨发作，或轻度体力活动即发生胸痛。胸痛持续时间可长达1~2 h，含服硝酸甘油无效。胸痛发作时心电图或动态心电图监测可记录到缺血型ST-T改变并呈动态演变。MINOCA患者MACE发生率显著升高，生活质量严重下降，但临床诊断流程仍不够清晰。2. MIOCA相关的CMVD：常与冠状动脉微血管阻塞有关。在STEMI合并冠状动脉微血管阻塞患者中，PCI术后左心室重构、心力衰竭和死亡发生率均较高［123, 124］。在成功PCI后1年随访中，1/5~1/3的患者发生CMVD相关的心绞痛，并伴有左心室重构、心功能减退和心血管事件［125, 126］。在成功的急诊PCI后早期检出和积极治疗CMVD，对于改善这些患者的长期预后十分重要。这些患者中CMVD的发生机制可能涉及内皮功能异常、氧化应激反应、NO产生减少、术前已经存在CMVD、缺血/再灌注损伤等。同样需要关注急诊PCI手术相关CMVD发生的可能性。三、血运重建相关的CMVD1.急诊PCI相关的CMVD：在接受直接PCI治疗的STEMI患者中，冠状动脉微血管阻塞的发生率为5%~50%。下列情况提示存在冠状动脉微血管阻塞：（1）PCI后TIMI血流0~2级；（2）PCI后TMPG 0~2级；（3）术后90 min心电图ST段上抬幅度的回降<50%；（4）出院前SPECT显示心肌局部无灌注区，MRI显像显示首过灌注缺损或延迟钆强化。此外，在因急性冠脉综合征或大隐静脉旁路移植术后再狭窄而接受PCI治疗的患者中，受压斑块的粥样物质流向冠状动脉远端可引起微栓塞和小范围心肌梗死。2.择期PCI相关的CMVD：大约1/3接受择期PCI患者可出现CMVD，表现为PCI术后肌钙蛋白升高，心绞痛复发，患者发生MACE、死亡、心肌梗死和再次PCI的风险增加。其机制涉及支架置入过程中斑块物质脱落导致冠状动脉远端栓塞、术前可能存在CMVD、球囊扩张导致冠状动脉微血管α肾上腺素能交感神经张力反射性增加以及支架洗脱药物致原有内皮功能障碍加重等［127, 128］。诊断标准：（1）临床表现；（2）PCI后冠状动脉内多普勒超声测量提示CFR<2.0［129］；（3）PCI后即刻测量的IMR≥25［21］；（4）CMR显示心肌灌注缺损或延迟钆强化显像。3. CABG相关的CMVD：CABG术后仍反复出现心绞痛，多数情况下需考虑合并存在CMVD，其机制涉及冠状动脉微血管的结构性和功能性异常［128］。CABG术中多种因素可影响冠状动脉微血管的功能，包括心脏停搏、体外循环、心肌缺血和炎症反应。CABG术后心肌损伤对于患者预后的影响与PCI相似，表明无论发生机制如何，患者预后最终取决于心肌坏死的程度［130］。心肌损伤也可能与CMVD相关的心电活动不稳定或持续心肌缺血有关。此外，在心脏移植受者的异体冠状动脉血管病变中CMVD也很常见，它独立于心外膜冠状动脉病变，且与死亡风险有关。

四、非动脉粥样硬化性心脏病相关的CMVD

1.合并心肌肥厚的CMVD：（1）肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）相关的CMVD：微血管病理学特征包括小动脉壁增厚、管腔狭窄和毛细血管稀疏。多项研究表明，HCM心肌非肥厚区CFR降低，心内膜下和心肌肥厚区CFR降低则更明显。CMVD长期存在可导致反复心肌缺血和心肌细胞死亡，导致局部心肌纤维化。HCM患者行CMR检测时可表现为延迟钆强化显像。研究表明，PET检测的冠状动脉微循环功能异常是预测左心室重构、收缩功能障碍、临床恶化和死亡事件的可靠指标［42］。（2）法布雷病相关的CMVD：CMVD已成为法布雷病相关心肌病的一个重要特征，许多此病患者可无冠状动脉狭窄而出现心绞痛。最近研究表明，冠状动脉微血管功能的轻度异常是心肌肥厚发生前的表型特征。（3）心脏淀粉样变相关的CMVD：其发病机制包括小动脉壁浸润增厚、管腔狭窄、自主神经调节异常和内皮功能障碍导致微血管功能异常、间质淀粉样蛋白沉积导致壁外压迫以及左心室充盈压上升导致微血管灌注压降低。在系统性淀粉样变患者，心绞痛伴CFR下降常出现在典型临床表现之前［26］。（4）主动脉瓣狭窄相关的CMVD：约40%的主动脉瓣狭窄患者在无心外膜冠状动脉病变情况下发生心绞痛，该症状增加了猝死风险。这些患者的MBF和CFR降低，运动耐力下降。CFR降低是主动脉瓣狭窄患者心血管事件的唯一独立预测因素［131］。经皮主动脉瓣置换术和外科主动脉瓣置换术通过降低左心室室壁应力增加心肌灌注和心肌收缩力，并改善冠状动脉微循环功能［132］。2.不合并心肌肥厚的CMVD：（1）应激性心肌病：研究表明，CMVD可能参与了应激性心肌病的发病机制［133］。经胸多普勒超声或PET检测显示，患者急性期冠状动脉微血管血流减少，CFR降低。大多数应激性心肌病患者的CMVD是可逆的，冠状动脉内注射腺苷后，收缩功能减弱的心肌节段的血流灌注缺损现象得到改善，随访1个月后完全恢复［134］。冠状动脉造影显示慢血流的应激性心肌病患者长期预后不良［28］。（2）DCM：研究发现，CMVD引起的心肌缺血是DCM进展的独立危险因素。伴有中度或重度左心室重构的DCM患者常有心肌灌注异常。CMVD严重程度是DCM患者死亡风险和心力衰竭加重的独立预测因素［135］。（3）HFpEF：HFpEF已被重新定义为一种以多器官炎症和微血管功能异常为特征的全身性疾病。CMVD在HFpEF的发病机制和病情演变中发挥主导作用［136］。在一项小型前瞻性观察研究中，与对照组相比，HFpEF人群的平均CFR显著降低，平均IMR显著升高，1/3以上表现为明显的CMVD，后者与随访过程中死亡或因心力衰竭住院相关［137, 138］。在HFpEF患者中应用多普勒导丝进行冠状动脉内血流动力学测定，发现大多数CMVD是由内皮依赖性和内皮非依赖性微血管功能异常引起的［139］。CMVD的女性患者常有左心室舒张功能异常，CMVD增加了HFpEF的风险［140］。但CMVD与HFpEF的因果关系尚不明确。（4）糖尿病心肌病：近年的前瞻性研究提示，糖尿病心肌病可能是糖尿病相关HFpEF的一种独特的高危临床表型，特征为血清NT-proBNP水平升高、心肌纤维化、血管内皮功能障碍，患者心力衰竭发病率和死亡率增加［141］。糖尿病患者微血管病变的机制涉及糖基化终末产物沉积、血管炎症、NO生成减少和内皮细胞凋亡，由此导致微血管功能异常和毛细血管稀疏。

CMVD的治疗

目前，已有以CMVD为研究对象、以心血管事件为观察终点的小样本随机临床研究或非随机观察研究［142, 143］。以CMVD为研究对象、并以心血管事件为观察终点的大样本临床研究正在进行中。与2017年版CMVD专家共识相比，本共识将依据最新的临床终点研究推荐CMVD的治疗方法，并给出推荐类别和证据水平。一、INOCA相关CMVD的治疗1.控制危险因素：由于大多数CMVD发生在动脉粥样硬化的基础之上，传统危险因素如吸烟、高血压、高脂血症和糖尿病可促进CMVD的发生和发展，因此，采用动脉粥样硬化的一级预防策略，积极控制这些危险因素，可能有助于减轻CMVD病变和缓解心绞痛症状。（1）高血压：首选血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）治疗。研究显示，ACEI能够改善女性高血压合并INOCA患者心绞痛症状，提高CFR，与WISE试验结果一致［144］。另一项随机研究发现，依那普利可增加糖尿病合并高血压患者的CFR［145］。一项荟萃分析显示，ACEI、ARB可明显改善高血压合并CMVD患者的CFR［146］。（2）高脂血症：多个小样本研究显示，他汀类药物可显著提高INOCA患者的运动耐量和CFR、改善运动诱发的组织灌注不良、提高生活质量等［146, 147, 148, 149］。应用前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂依洛尤单抗或阿利西尤单抗，在降低低密度脂蛋白胆固醇的同时可明显改善血管内皮功能、抑制炎症反应及氧化应激、稳定动脉粥样硬化斑块［5，60，150, 151］。然而，EVOCATION研究结果显示依洛尤单抗未能预防围手术期的微血管功能异常［152］。（3）糖尿病：研究显示，口服降糖药或应用胰岛素控制血糖可改善冠状动脉微血管内皮功能［153］。二甲双胍可减轻体重、降低胰岛素抵抗、改善乙酰胆碱介导的内皮依赖性微血管功能、减少心电图ST段压低幅度，减轻心绞痛症状［154, 155］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂可改善血管内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、抑制内皮细胞氧化应激及炎症反应，进而改善CMVD［153，156, 157］。（4）血栓栓塞：小剂量阿司匹林可减少PCI后微栓塞［158, 159］。如阿司匹林不耐受，可选用P2Y12受体抑制剂氯吡格雷或替格瑞洛［160］。替格瑞洛可通过抑制腺苷降解、增加腺苷水平扩张微血管，改善CMVD症状［144，160］。2.改善生活方式：CMVD患者生活方式的管理与动脉粥样硬化性疾病相似，如健康饮食、戒烟、控制体重等［143，161］。有针对性的锻炼和心脏康复治疗可改善CMVD患者的心绞痛症状、提高运动耐量、改善生活质量，提高CFR［162, 163, 164］。由于冠状动脉大血管和微血管痉挛常由应激因素诱发，尤其是女性患者，避免应激和心理疏导可能是必要的。行为疗法有助于缓解压力，减轻因压力过大导致的血管痉挛性心绞痛［2，165］。3. CMVD的分类治疗：基于CorMicA试验的研究结果，建议对INOCA患者进行有创压力导丝的冠状动脉功能检测和乙酰胆碱负荷的内皮功能试验，以区分原发性稳定性微血管心绞痛和血管痉挛性心绞痛。原发性稳定性微血管心绞痛的诊断标准为：腺苷负荷试验中冠状动脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IMR≥25，充血性微血管阻力≥1.9 mmHg·cm-1·s-1，乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄<90%。血管痉挛性心绞痛的诊断标准为：腺苷负荷试验中冠状动脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR≥2.0，IMR<25，充血性微血管阻力<1.9 mmHg·cm-1·s-1，乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥90%。原发性稳定性微血管心绞痛合并血管痉挛性心绞痛的诊断标准为：腺苷负荷试验中冠状动脉压力导丝测量的FFR>0.8，CFR<2.0，IMR≥25，充血性微血管阻力≥1.9 mmHg·cm-1·s-1，乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图ST段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥90%［142］。（1）原发性稳定性微血管心绞痛的治疗：β受体阻滞剂：研究发现，高度选择性β1受体抑制剂奈必洛尔，可增加NO释放而扩张冠状动脉，减轻心绞痛症状。冠状动脉内注射奈必洛尔可增加CFR，减少心肌氧耗。卡维地洛同时具有α和β受体阻滞作用，对微血管病变有益［166, 167］。钙通道阻滞剂：复合型L型和T型钙通道阻滞剂咪拉地尔，可减少冠状动脉慢血流患者的心绞痛发作频率［168, 169］。长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂氨氯地平或贝尼地平可减轻原发性稳定性微血管心绞痛症状［170, 171, 172］。尼可地尔：为ATP敏感钾离子通道开放剂，可有效扩张冠状动脉微血管，对原发性稳定性微血管心绞痛治疗效果较好。研究发现，尼可地尔可改善稳定性冠心病患者的微血管功能，显著降低原发性稳定性微血管心绞痛不良心血管事件的发生［173, 174］。雷诺嗪：通过改变心脏代谢方式减少心脏需氧量，同时具有抑制Na+内流、促进Ca+外流、减少细胞内钙超载、扩张冠状动脉的作用。研究发现，雷诺嗪可显著减少原发性稳定性微血管心绞痛患者心绞痛症状，增加运动耐量［175］。曲美他嗪：研究发现，曲美他嗪可显著增加INOCA合并微血管病变患者的运动耐量，减少心电图ST段压低的持续时间［176］。ACEI/ARB：改善血管的舒缩功能异常。研究证明，ACEI/ARB可改善CMVD患者的心绞痛症状、提高CFR、降低心脏负荷、改善小血管重构［177, 178, 179］。伊伐布雷定：为特异性心脏起搏电流抑制剂，通过减慢心率、减少心脏耗氧而发挥抗微血管心绞痛的作用。研究发现，伊伐布雷定能够减轻INOCA患者的原发性稳定性微血管心绞痛症状［180］。中药：研究证明，中药通心络胶囊具有改善血管内皮功能和原发性稳定性微血管心绞痛的作用［181］。麝香保心丸可增加CMVD患者的CFR，降低IMR，进而减轻原发性稳定性微血管心绞痛［182］。内皮素受体拮抗剂：研究发现，原发性稳定性微血管心绞痛患者的血管内皮素-1血清水平增加可降低心绞痛的运动阈值，且与女性CFR减少有关。CorMicA试验研究者发现，INOCA患者对血管内皮素-1的反应性增强。在一项随机对照研究中，内皮素受体拮抗齐泊腾坦可改善CMVD患者的血管内皮功能［183］。三环类药物：部分CMVD患者对心脏痛觉的反应性增强，常规抗心绞痛药物效果欠佳，可使用低剂量三环类药物，如阿米替林、丙咪嗪或去甲丙咪嗪治疗［144，184, 185］。非药物治疗：难治性原发性稳定性微血管心绞痛药物治疗失败后可考虑给予脊髓电刺激或增强型体外反搏等［165］。研究发现，脊髓电刺激可减少CMVD患者原发性稳定性微血管心绞痛的发作次数和持续时间，提高西雅图心绞痛问卷评分，改善生活质量［165，186, 187］。增强型体外反搏可增加主动脉逆行血流，延长舒张期，增加冠状动脉灌注、静脉回心血流量及心输出量，进而改善原发性稳定性微血管心绞痛［188］。（2）血管痉挛性心绞痛的治疗：钙通道阻滞剂：血管痉挛性心绞痛的药物治疗首选钙通道阻滞剂，对于冠状动脉痉挛严重者，钙通道阻滞剂的剂量需要加倍。特殊情况下，需要联用二氢吡啶类及非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如地尔硫卓）进行治疗［189, 190, 191］。长效的二氢吡啶类钙通道阻滞剂贝尼地平可改善血管痉挛性心绞痛症状和预后［170，192］。硝酸酯类：长效硝酸酯类单独或与钙通道阻滞剂合用可缓解因血管痉挛性心绞痛导致的顽固性心绞痛［190，193, 194, 195］。尼可地尔：通过开放ATP敏感钾离子通道，扩张微血管，改善血管痉挛性心绞痛［7，196, 197］。Rho激酶抑制剂：Rho激酶抑制剂法舒地尔可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛，减少血管痉挛性心绞痛发作。在血管痉挛性心绞痛伴有IMR升高的患者中，法舒地尔可显著减低IMR［198, 199］。磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase inhibitor，PDE）：PDE3抑制剂西洛他唑可抑制腺苷降解而发挥抗血小板、抗炎和扩张血管的作用，可缓解自发性血管痉挛性心绞痛或麦角新碱诱发的血管痉挛性心绞痛以及钙通道阻滞剂和硝酸酯无法缓解的顽固性心绞痛［200］。PDE5抑制剂西地那非可扩张冠状动脉，改善冠心病患者内皮依赖性的血管舒张功能。在CFR<2.5的女性INOCA患者中，西地那非可改善CFR和心绞痛症状［201］。血管痉挛性心绞痛患者应避免使用β受体阻滞剂，尤其是非选择性β受体阻滞剂（如普萘洛尔等）［202］。

（3）原发性稳定性微血管心绞痛合并血管痉挛性心绞痛的治疗：钙通道阻滞剂（氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓）、尼可地尔、曲美他嗪、ACEI或ARB可通过上述作用机制改善心绞痛症状，他汀类药物可改善血管内皮功能、抑制血管炎症［7］。

上述治疗推荐见表6。

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二、IOCA相关CMVD的治疗1.改善生活方式：健康饮食、戒烟、体育锻炼、心脏康复治疗、控制体重、避免应激和心理疏导等生活方式的改善可改善患者的预后，提高CFR［165，203, 204, 205］，推荐见表7。

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（点击查看大图）2.抗动脉粥样硬化治疗：已有研究显示，在IOCA相关CMVD患者中，抗血小板治疗药物如阿司匹林、P2Y12受体抑制剂氯吡格雷或替格瑞洛，以及冠心病二级预防药物如他汀类药物、ACEI/ARB、β受体阻滞剂均可改善CFR和预后［5，60，144, 145, 146，159，206, 207, 208, 209, 210, 211, 212］。推荐见表7。3.CMVD的分类治疗：建议血运重建前后分别进行有创压力导丝的冠状动脉功能检测和乙酰胆碱诱发的内皮功能试验，检测CFR和IMR，针对原发性稳定性微血管心绞痛和血管痉挛性心绞痛进行分类治疗，方案可参照前述的INOCA相关CMVD的治疗［5，7，142，147］，推荐见表7。4.冠状动脉血运重建治疗：多个血运重建指南均建议冠状动脉直径狭窄≥90%时可直接进行干预治疗，直径狭窄<90%时，如存在广泛心肌缺血证据或FFR<0.8，可对病变血管进行干预。对于IOCA合并CMVD患者，心外膜血管的血运重建能够改善患者的症状和预后［5，213］，推荐见表7。三、MINOCA相关CMVD的治疗1. CMVD的分类治疗：根据有创压力导丝的冠状动脉功能检测和乙酰胆碱负荷的内皮功能试验结果，进行CMVD的分类诊断和治疗。治疗推荐同INOCA相关的CMVD［6，142，147，214］。2.冠心病的二级预防：目前的观察性或前瞻性研究显示，冠心病的二级预防措施可改善MINOCA患者的长期预后。SWEDEHEART注册研究中，9 136例MINOCA患者接受他汀类药物、ACEI/ARB、β受体阻滞剂及双联抗血小板治疗，平均随访4.1年，结果显示他汀类药物和β受体阻滞剂可明显降低主要心血管事件（全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中以及心力衰竭）的发生，而双联抗血小板治疗未能降低主要心血管事件［6，215］。Choo等［216］在396例MINOCA患者中随访2年，发现ACEI/ARB和他汀类药物显著降低了MINOCA患者的全因死亡。Paolisso等［217］对134例MINOCA患者做了前瞻性研究，平均随访20个月，发现ACEI/ARB显著减少MINOCA患者的全因死亡和MACE，但双联抗血小板治疗、β受体阻滞剂及他汀类药物对MINOCA患者无明显获益。另一项回顾性分析显示冠状动脉痉挛导致的MINOCA患者服用阿司匹林治疗无获益［218］。正在进行的PROMISE研究将对比精准药物治疗与标准药物治疗对MINOCA患者心绞痛症状和12个月MACE的影响［219］。综上，他汀类药物、ACEI/ARB和β受体阻滞剂等可改善MINOCA患者的长期预后，部分原因可能与改善CMVD有关。上述治疗推荐见表8。

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四、MIOCA相关的CMVD的治疗

在接受直接PCI治疗的STEMI患者中预防冠状动脉微血管阻塞，减少无复流的发生，是防治CMVD的关键［220］。1.术前用药：（1）双联抗血小板治疗是STEMI抗栓治疗的基石，建议出血风险不高的STEMI患者使用替格瑞洛联合阿司匹林的双联抗血小板治疗，不耐受替格瑞洛或高出血风险患者可选用氯吡格雷［221, 222, 223］。（2）心肌声学造影的研究显示，急性冠脉综合征患者血运重建前应用他汀类药物可显著改善冠状动脉微血管的灌注［8，224, 225］。（3）研究表明，STEMI患者直接PCI前服用负荷剂量的中药通心络可显著减少术中无复流的发生和术后6个月心肌梗死面积，但对术后心血管事件无明显影响［226］。2.术中用药：（1）血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班、阿昔单抗或依替巴肽（后两者国内目前未上市）：在血栓负荷较重的接受直接PCI治疗的患者，冠状动脉内或外周静脉内应用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可降低冠状动脉微血管阻塞发生率和心肌梗死面积，改善心肌灌注，降低再梗死率和死亡率［227］。（2）特异性纤溶酶原激活剂：包括重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂和尿激酶原。研究发现，在接受直接PCI治疗的高血栓负荷患者，冠状动脉内给予尿激酶原或替奈普酶，可降低血栓负荷，预防无复流的发生［228, 229］。（3）腺苷：REOPEN-AMI研究显示，在STEMI患者中，冠状动脉内血栓抽吸后给予腺苷可改善冠状动脉微血管阻塞和左心室功能，减少再住院率［230］。（4）尼可地尔：研究显示，直接PCI术中冠状动脉内注射尼可地尔可预防或治疗无复流，改善心肌灌注及临床预后［231］。CHANGE研究显示，接受直接PCI的STEMI患者围手术期静脉应用尼可地尔可减少冠状动脉无复流/慢血流的发生，促进心电图ST段回落［232］。（5）硝普钠：多项研究显示，硝普钠可改善直接PCI术中无复流，增加心肌灌注［233, 234］。（6）维拉帕米或地尔硫卓：可扩张心外膜下冠状动脉和冠状小动脉，减少慢血流或无复流的发生［235］。3.非药物治疗：（1）血栓抽吸术：不推荐常规血栓抽吸，但如果冠状动脉血栓负荷较重，血栓抽吸可减少冠状动脉微血管阻塞，改善心肌微循环和再灌注［236］。（2）近端或远端保护装置：在大隐静脉桥血管介入术中应用远端和近端保护装置可显著降低围手术期MI发生率［237］。（3）准分子激光消融术：对冠状动脉内血栓负荷重或大隐静脉桥血管介入的患者可考虑采用准分子激光消融术，以减少无复流的发生［238］。（4）延迟支架置入术：DEFER-STEMI研究显示，经过血栓抽吸或球囊扩张后，TIMI血流恢复3级，可于4~16 h后延迟行支架置入术，相较于直接PCI策略，延迟置入支架的患者具有较低的无复流/慢血流的发生率［239］。上述治疗推荐见表9。

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（点击查看大图）五、STEMI介入治疗成功后CMVD的治疗成功开通STEMI患者的梗死相关动脉只是第一步，STEMI患者治疗的最终目的是减少CMVD，保护心肌功能，改善患者预后［123，240］。1.药物治疗：（1）β受体阻滞剂：研究发现，第三代β受体阻滞剂卡维地洛和奈必洛尔可改善STEMI患者的微循环灌注，减少心肌梗死面积。在观察美托洛尔对急性心肌梗死心脏保护作用的METOCARD-CNIC研究中，STEMI患者PCI术前先接受美托洛尔静脉输注，然后24 h内口服美托洛尔，结果显示，美托洛尔显著减少6个月的心肌梗死面积，提高左心室射血分数，显著减少2年的心血管事件的发生率，CMR检测显示美托洛尔可使冠状动脉微血管阻塞减少40%，机制与其抑制中性粒细胞激活有关［241, 242］。在EARLY-BAM研究中［243］，STEMI患者在直接PCI术前接受美托洛尔静脉输注，治疗组30 d的心肌梗死面积未见明显降低。然而，近年的国际指南仍然推荐，如STEMI患者无心力衰竭和低血压，PCI术前应静脉使用β受体阻滞剂［220，244］。（2）他汀类药物：STATIN STEMI研究发现，STEMI患者PCI术前给予高剂量阿托伐他汀可减少冠状动脉微血管阻塞的发生，但未减小心肌梗死面积［245］。SECURE-PCI研究中急诊PCI亚组的结果显示，术前或术后24 h给予高剂量阿托伐他汀，可使30 d的心血管事件率降低50%［246］。（3）腺苷：研究显示，PCI治疗期间持续静脉输注腺苷可显著减少心肌梗死面积达67%，改善冠状动脉微循环［247, 248, 249］。（4）尼可地尔：直接PCI术中冠状动脉内注射尼可地尔可改善心肌灌注，减少心肌梗死面积，改善临床预后［231］。CHANGE研究显示，接受直接PCI的STEMI患者围手术期静脉应用尼可地尔可减少冠状动脉无复流/慢血流的发生，促进心电图ST段回落［232］。（5）心房利钠肽：研究显示，心房利钠肽通过抑制血管内皮素-1而减少冠状动脉微血管阻塞的发生［250］。J-WIND研究发现，STEMI患者PCI术前给予心房利钠肽显著减小心肌梗死面积［251］。（6）抗血小板治疗：STEMI患者PCI术前应用P2Y12受体抑制剂可减少冠状动脉微血管阻塞，缩小心肌梗死面积，改善患者远期预后。除了抗血小板聚集之外，替格瑞洛还可通过腺苷途径扩张微血管，改善CMVD，起到类似缺血后适应的作用［252］。ON-TIME-2研究发现，STEMI患者PCI术前常规高剂量应用替罗非班可减轻微血管损伤，促进心电图ST段回落，改善临床预后［253］。INFUSE-AMI研究显示，急性前壁心肌梗死患者PCI术中冠状动脉内给予阿昔单抗可减小梗死面积［254］。（7）促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）：研究发现，EPO能够减少心肌梗死后心肌纤维化、改善左心室功能。一项日本的研究显示，急性前壁心肌梗死患者PCI术后静脉内给予EPO可减少透壁性心肌梗死的发生，明显改善患者8个月冠状动脉血流速度储备，减少左心房容积［255］。EPO的治疗作用仍需更多的临床研究加以证实。（8）铁螯合剂：冠状动脉微血管阻塞和心肌内出血加重了心肌间质中铁的沉积，可诱发炎症反应，加重微血管损伤和左心室重构。研究发现，STEMI患者PCI术前给予铁螯合剂可显著降低血清铁和氧化应激水平［256］。2.非药物治疗：（1）缺血适应：缺血预适应是指在冠状动脉支架置入术前，首先使用球囊多次、短时阻塞冠状动脉，造成短暂性心肌缺血，诱导机体对PCI术后缺血再灌注损伤的保护作用。缺血后适应是指在冠状动脉支架置入术后，在梗死相关动脉使用球囊多次反复阻塞冠状动脉，造成短暂性心肌缺血，进而诱导机体对PCI术后缺血再灌注损伤的保护作用。研究发现，缺血后适应可减少冠状动脉微血管阻塞的发生并促进左心室功能恢复。远隔缺血预适应及远隔缺血后适应是指在STEMI患者PCI术前或术后，利用袖带在上肢多次充气和放气，导致上肢短暂缺血，局部产生心肌缺血保护物质，从而促进心肌存活。CONDI研究在166例STEMI患者中，术前救护车上给予4个循环5 min的上臂充气和放气，结果显示，远隔缺血预适应可减小心肌梗死面积但未改善冠状动脉血流，4年的随访研究发现，远隔缺血预适应组的全因死亡、心血管事件和脑血管事件均明显减少［257］。White等［258］通过CMR检测发现，远隔预处理可减少心肌梗死面积和心肌水肿。然而，CONDI-2/ERIC-PPCI研究发现，远隔缺血适应未能改善直接PCI术后1年的心血管死亡及心力衰竭住院率，CMR亚组显示远隔缺血适应未能改善PCI术后6个月的心肌梗死面积及左心室射血分数［259, 260］。（2）压力控制间歇性冠状静脉窦阻塞术：研究发现，压力控制间歇性冠状静脉窦阻塞术通过增加缺血区域心肌血流的再分布、促进微血管有害物质的清除、诱导血管生长因子产生而改善冠状动脉微循环，并减少直接PCI术中冠状动脉微血管阻塞的发生［261］。上述治疗推荐见表10。

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（点击查看大图）六、非动脉粥样硬化性心脏病相关的CMVD的治疗

1.合并心肌肥厚CMVD的治疗：（1）原发病的治疗：在高血压左心室肥厚的患者中，ACEI/ARB或钙通道阻滞剂可改善心室重构，增加CFR［262, 263, 264］。在肥厚型梗阻性心肌病患者中，室间隔切除或化学消融术可减轻左心室流出道梗阻，增加CFR［265, 266］。在主动脉瓣重度狭窄患者中，主动脉瓣置换术可减轻跨瓣压差，增加冠状动脉灌注压，进而改善CFR［25，267, 268］。（2）CMVD的治疗：荟萃分析显示，ACEI和ARB可明显改善高血压心肌肥厚合并CMVD患者的CFR［146］。在肥厚型心肌病患者中，β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂可降低左心室舒张末压力、减小左心室流出道压差而增加CFR［269, 270, 271, 272］。另一项研究显示，β受体阻滞剂可显著降低轻到中度无症状主动脉瓣狭窄患者的全因死亡、心血管死亡及心原性猝死的发生率［273］。

2.不合并心肌肥厚CMVD的治疗：ACEI/ARB是治疗DCM合并心力衰竭的一线药物，研究发现，依那普利、奎那普利可改善DCM患者的CFR［144, 145，274, 275］。

DCM患者早期应用卡维地洛可明显提高CFR，且CFR升高与远期左心室功能改善密切相关［276, 277］。研究发现，奈比洛尔、艾司洛尔可提高DCM患者的CFR［278, 279］。别嘌呤醇在降低DCM合并高尿酸血症患者血清尿酸水平的同时，可明显改善CFR及左心室收缩和舒张功能［280］。

上述治疗推荐见表11。

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存在的问题和研究方向

迄今，在CMVD领域仍存在着较多的知识欠缺。首先，目前对CMVD发病机制的认识是基于动脉粥样硬化动物模型和血管细胞的研究，但这些模型和细胞在许多方面与CMVD存在差异。建立CMVD的动物模型以及来自这些模型的微血管内皮细胞的培养是深入了解CMVD发病机制的基础。其次，尚缺乏不同人群和种族以及少见病因（如心肌病）的CMVD患者的流行病学数据。因此，这些人群中的流行病学研究需要加强。再者，检测CMVD的标准技术多为创伤性技术，仅关注LAD及其供血区域。因此，发展评估整个左心室微血管结构和功能的无创性成像技术实属必要。最后，目前已发表的评估CMVD患者药物疗效的随机临床试验多采用CFR为主的替代终点，使用心血管死亡率等硬终点的临床试验，应是今后的发展方向。

专家组成员（按姓氏笔画顺序）：王焱（厦门大学附属心血管病医院），丛洪良（天津大学胸科医院），刘梅林（北京大学第一医院），陈文强（山东大学齐鲁医院），张运（山东大学齐鲁医院），张波（大连医科大学附属第一医院），宋现涛（首都医科大学附属北京安贞医院），杨跃进（中国医学科学院阜外医院），汪朝晖（华中科技大学同济医学院附属协和医院），陈韵岱（解放军总医院），张澄（山东大学齐鲁医院），俞梦越（中国医学科学院阜外医院），高炜（北京大学第三医院），袁祖贻（西安医科大学附属第一医院），倪梅（山东大学齐鲁医院），黄翯（浙江大学医学院附属邵逸夫医院），傅向华（河北医科大学第二医院）执笔专家（按姓氏笔画顺序）：陈文强（山东大学齐鲁医院），张运（山东大学齐鲁医院），陈韵岱（解放军总医院），张澄（山东大学齐鲁医院），黄翯（浙江大学医学院附属邵逸夫医院）指南秘书组：倪梅（山东大学齐鲁医院）编辑：范姝婕 审核：范姝婕 

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《中华心血管病杂志》“优秀科研成果优先出版平台”投稿 

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《中华心血管病杂志》2023年8期至2024年12期重点号安排

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征文启事丨《中华心血管病杂志》2024年10期“心血管临床研究”重点号

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征文启事｜《中华心血管病杂志》2024年12期“遗传性心血管病”重点号

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